综合制剂车间净化系统全规范设计与GMP合规实践

综合制剂车间作为药品、生物制剂等产品生产的核心场所，其净化车间设计需以“无菌保障、交叉污染防控、数据可追溯”为核心，严格遵循GMP（2010年修订版）与ISO 14644系列标准，构建从洁净区划分到系统验证的全流程管控体系。以下从技术规范到落地实践展开系统解析。

一、洁净度分级与区域功能划分

1. 四级洁净区核心参数矩阵

依据GMP对制剂车间的分级要求，结合ISO 14644-1标准对应关系：

洁净级别 对应ISO等级 静态粒子控制（≥0.5μm） 动态粒子控制（≥0.5μm） 微生物控制（静态） 适用工艺环节 

A级 ISO 5级 ≤3,520个/m³ ≤35,200个/m³ 浮游菌≤1CFU/m³，沉降菌≤1CFU/皿 无菌灌装、冻干加塞、胶塞清洗 

B级 ISO 5级 ≤3,520个/m³ ≤352,000个/m³ 浮游菌≤10CFU/m³，沉降菌≤3CFU/皿 A级区背景环境、无菌配制 

C级 ISO 7级 ≤352,000个/m³ ≤3,520,000个/m³ 浮游菌≤100CFU/m³，沉降菌≤10CFU/皿 非无菌制剂灌装、原料称量 

D级 ISO 8级 ≤3,520,000个/m³ 无动态限值（需受控） 浮游菌≤500CFU/m³，沉降菌≤50CFU/皿 外包装、原料暂存 

注：动态状态指模拟正常生产时的人员操作、设备运行状态，需通过工艺验证确定可接受的粒子浓度上限。

2. 区域隔离与流向设计

- 物理隔离：

采用“洁净区-缓冲间-非洁净区”三级屏障，不同级别区域间设置气闸室（容积≥1.5m³），A级区需完全独立的围护结构，与B级区之间气闸室维持相对正压（+10Pa）。

- 流体流向：

- 气流：A级区采用垂直单向流（风速0.45±0.05m/s），B级区采用非单向流+局部单向流，确保气流从高洁净区向低洁净区流动，无交叉回流。

- 人员：非洁净区→D级→C级→B级→A级（逐级净化，每级均需更衣、消毒）。

- 物料：脱外包→缓冲→D级→C级→B级→A级（传递过程需灭菌或消毒）。

二、环境参数精准控制体系

1. 温湿度与压力梯度

- 基准参数：

- 温度：18-26℃（偏差≤±1℃），冻干制剂车间需可降至-5℃（特殊工艺）。

- 湿度：45-65%RH（无菌区控制在40-50%RH，避免设备与物料表面冷凝）。

- 压力梯度：

A级区相对B级区：+15Pa

B级区相对C级区：+10Pa

C级区相对D级区：+10Pa

D级区相对非洁净区：+5Pa

（通过文丘里阀或变频风阀实时调节，波动范围≤±1Pa）

2. 气流组织与过滤系统

- A级区气流设计：

满布H14级高效过滤器（对0.3μm颗粒效率≥99.995%），气流均匀性≥90%，涡流区面积≤5%，确保粒子在1秒内被带走。

- B/C/D级区系统：

- B级：换气次数≥60次/h，顶送侧回，高效过滤器覆盖率≥30%。

- C级：换气次数≥25次/h，中效+高效二级过滤。

- D级：换气次数≥15次/h，初效+中效+高效三级过滤。

- 排风控制：

产尘区域（如粉碎、称量）设置局部排风罩（风速≥0.5m/s），排风量为送风量的80-90%，维持相对负压（-5Pa）防止粉尘扩散。

三、材料选型与构造规范

1. 围护结构材料技术要求

- 墙面与顶棚：

- A/B级区：304不锈钢板（厚度≥1.2mm，电解抛光Ra≤0.8μm），焊接接缝（无死角），圆弧角R≥50mm。

- C/D级区：50mm厚彩钢板（岩棉芯，防火A级），企口式拼接+硅酮密封胶（防霉等级0级）。

- 地面系统：

- A/B级区：无溶剂环氧自流平（厚度3mm，抗菌率≥99.9%），与墙面圆弧过渡，耐受121℃湿热灭菌。

- C/D级区：PVC卷材（2mm厚，热熔焊接，表面电阻10⁶-10⁹Ω）。

- 门窗系统：

不锈钢气密门（带互锁装置），双层中空钢化玻璃窗（固定式），缝隙≤0.5mm，门框与墙面平齐。

2. 特殊区域材料适配

- 无菌灌装间：设备与墙面、地面连接处采用食品级硅胶密封（耐134℃灭菌），避免微生物滋生。

- 清洗消毒区：墙面采用玻璃钢（FRP）材质，耐受酸碱清洁剂（pH 2-12）腐蚀。

- 仓储区：地面采用耐磨金刚砂地坪（抗压强度≥60MPa），满足叉车碾压需求。

四、防污染与消毒验证体系

1. 微生物控制关键措施

- 空气消毒：

- A/B级区：采用汽化过氧化氢（VHP）灭菌，浓度6-8mg/L，灭菌时间60分钟，生物指示剂（Geobacillus stearothermophilus）验证杀灭率≥99.999%。

- C/D级区：紫外线消毒（30W紫外灯，距离1.5m内照射30分钟）或臭氧熏蒸（浓度≥20ppm，作用2小时）。

- 表面消毒：

每日使用75%乙醇擦拭设备表面，每周用过氧乙酸（0.5%）进行深度消毒，消毒效果通过ATP生物荧光检测（≤10RLU）验证。

2. 人员与物料净化流程

- 人员净化（进入A级区）：

换鞋→脱外衣→淋浴→穿无菌内衣→二次更衣（无菌连体服+无菌靴+无菌手套+面罩）→气闸室→风淋室（风速≥25m/s，吹淋30秒）→A级区。

要求：人员静态发尘量≤3,500个/min（≥0.5μm）。

- 物料净化：

- 直接接触药品的物料：经湿热灭菌（121℃，30分钟）或辐照灭菌后，通过无菌传递舱进入A级区。

- 包装材料：脱外包后用75%乙醇擦拭，经传递窗（UV消毒30分钟）进入洁净区。

五、系统配置与监测技术

1. 关键系统配置要求

- 空调净化系统：

组合式空调箱（带初效+中效过滤），末端设高效过滤器，新风量≥40m³/(h·人)，配备温湿度传感器（精度±0.1℃/±1%RH）与PID控制器。

- 水系统：

- 纯化水：采用RO+EDI工艺，循环流速≥1.5m/s，储罐采用316L不锈钢（内壁电解抛光），每周巴氏消毒（80℃，1小时）。

- 注射用水：多效蒸馏水机制备，采用全循环系统，TOC≤500ppb，微生物≤10CFU/100ml。

- 压缩空气系统：

经三级过滤（精密过滤器+活性炭过滤器+除菌过滤器），油分≤0.01mg/m³，微生物≤1CFU/m³。

2. 在线监测与数据追溯

- 实时监测系统：

A/B级区每2㎡布置1个粒子传感器（0.5μm/5μm双粒径），浮游菌采样器每班次采样1次，数据1秒/次记录，超标即时报警（声光+短信）。

- 数据管理：

符合FDA 21 CFR Part 11要求，所有监测数据加密存储≥5年，不可篡改，支持审计追踪（记录何人、何时、修改了什么数据）。

六、施工验证与维护规范

1. 分阶段验证流程

- 安装确认（IQ）：

验证设备规格、安装位置、连接方式符合设计要求，如高效过滤器泄漏率≤0.01%（PAO检漏）。

- 运行确认（OQ）：

测试系统在空载状态下的性能，如A级区风速、温湿度、压差的稳定性（连续3天，每天8小时）。

- 性能确认（PQ）：

模拟正常生产条件，验证洁净度、微生物指标持续达标（连续3批生产周期）。

2. 日常维护与偏差处理

- 维护计划：

- 每日：检查压差、温湿度，清洁回风口。

- 每周：更换初效过滤器，校准监测仪器。

- 每季度：检测高效过滤器阻力，进行全面消毒。

- 偏差管理：

当出现粒子超标、微生物不合格等偏差时，启动CAPA（纠正与预防措施）系统，根本原因分析需采用鱼骨图、5Why等工具，确保不再复发。

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